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Calista Flockhart nació en el estado de Illinois y estudió interpretación en la Rutgers University de Nueva Jersey. Aprendió rápido y bien. Tres años después de licenciarse ya estaba en Broadway, donde debutó encarnando a la Laura de El zoo de cristal, de Tennesse Williams. La verdadera fama le llegó, sin embargo, con la serie de televisión Ally McBeal (1997), por la que optó a varios Emmy, Globos de Oro y American Comedy Awards. La serie se mantuvo durante cinco temporadas en antena.

Paralelamente, Calista Flockhart inició una carrera cinematográfica que no le reportó tanto éxito. Debutó en 1993 con un pequeño papel en Desnudo en Nueva York, de Daniel Algrant, pero no destacó hasta que compartió reparto con Robin Williams y Gene Hackman en Una jaula de grillos (1996). Después secundó a Cameron Diaz y Glenn Close en Cosas que diría con sólo mirarla (2000) y trabajó para Jaume Balagueró en Frágiles (2005). Sin embargo, llamaron más la atención sus problemas de salud y, sobre todo, su romance con el veterano Harrison Ford.