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Nació en Kentucky pero Johnny Depp se crió en Florida. Su carrera artística empezó como músico: formó parte de varios grupos de rock teniendo bastante éxito con uno de ellos: The Kids. Lori Anne Allison, su esposa desde 1983 hasta 1985 fue quién le presentó a Nicolas Cage, quien le convenció para que se presentara a una prueba cinematográfica, consiguiendo su primer papel en la mítica película Pesadilla en Elm Street (1984) de Wes Craven.

A aquel primer film siguieron otros, entre ellos el oscarizado Platoon de Oliver Stone. Pero lo que realmente marcó su carrera y le convirtió en ídolo de adolescentes fue protagonizar durante cuatro temporadas la serie 21 Jump Street.

Johnny en 1990 volvió al cine con dos trabajos que atrajeron la atención de la crítica: el de Cry-Baby y el de Eduardo Manostijeras. Su entrañable papel en el film de Tim Burton lo situó entre los artistas más deseados de Hollywood. Depp volvió a colaborar con Burton en otras tres películas: Ed Wood, Sleepy Hollow y, más recientemente, Charlie y la fábrica de chocolate.
Tras el éxito de Eduardo Manostijeras, Johnny siguió sorprendiendo a crítica y público con su buen hacer en títulos como Benny and Joon, ¿A quién ama Gilbert Grape? o Dead Man. Incluso fue nombrado mejor actor de su generación por su actuación en Donnie Brasco, donde compartía protagonismo con Al Pacino.

En los últimos años, Johnny Depp ha participado en proyectos como la comedia romántica Chocolat, coprotagonizada por Juliette Binoche; el film de aventuras Piratas del Caribe: La maldición de la Perla Negra, en el que comparte cartel con Orlando Bloom y Geoffrey Rush y por la que fue nominado al Oscar; El mexicano, la tercera parte de El mariachi de Robert Rodriguez, que interpreta junto a Antonio Banderas y Salma Hayek; y el thriller La ventana secreta.

Depp debutó también como director en 1997 con The Brave, una película que coescribió junto a su hermano y también protagonizó. El film llegó a ser nominado a la Palma de Oro en Cannes.