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Descendiente de padre serbio y de madre checa, a sus cinco años se trasladó Chicago a Gary en Indiana. En el colegio creció bastante su popularidad puesto que jugaba al baloncesto y además participaba en alguna obras de teatro. Precisamente su nariz deformada fue la consecuencia de uno de los partidos de básquet donde se la rompieron.

Tras trabajar como obrero siderúrgico en 1934, con una beca y algunos ahorros continuó sus estudios de arte dramático en el Goodman Theater, donde conoció a la que sería su esposa, la actriz Mona Greenberg (conocida como Mona Graham).

Profesionalmente su carrera se inició en Broadway y en 1940 debutó en el cine con la película They Knew What They Wanted.

Su trabajo se vio interrumpido por la Segunda Guerra Mundial, ya que formó parte de las Fuerzas Aéreas del ejército norteamericano. Tras la guerra volvió al teatro con Truckline Cafe, junto a un joven y desconocido Marlon Brando.

Tras otros papeles en el teatro finalmente recibió la invitación para una importante interpretación en la obra All My Sons con la ayuda del director, Elia Kazan, el que le ayudaría a dar el salto definitivo al cine.

El los años 50 su carrera tomó gran impulso al participar en El pistolero y en Un tranvía llamado deseo (1951) película que le propinó el Óscar al mejor actor de reparto.

Otros de sus trabajos fueron La Ley del silencio (1954), Baby Doll (1956), y La conquista del Oeste (1962).

Tras muchos añós de trabajo en cine y en teatro, en 1972, Malden pasó a interpretar al teniente Mike Stone en la serie televisiva Las calles de San Francisco.