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El de Mark Ruffalo es un claro caso de perseverancia, de no dejarse vencer por los continuos rechazos que sufrió antes de convertirse en estrella de cine. Nació en Wisconsin pero creció entre Virginia, San Diego y Los Ángeles, donde fundó la compañía teatral Orpheus. Pese a que destacaba sobre los escenarios, no había forma de conseguir un buen papel cinematográfico. Ruffalo afirma que en los '90 acudió, sin éxito, a más de 800 audiciones.

Quien la sigue, la consigue: en el año 2000 Hollywood abrió los ojos con su interpretación en Puedes contar conmigo y, desde entonces, no le ha faltado trabajo. Destacan sus trabajos en los dramas Mi vida sin mí (2003) y ¡Olvidate de mí! (2004); y en las comedias románticas Ojalá fuera cierto (2005) y Dicen por ahí... (2005). Recientemente ha sido el detective David Toschi en la aplaudida Zodiac (2007).

Aunque reconoce que es fácil "enamorarse del dinero", Mark rechaza que sea lo más importante de su vida. Menos aún después de haber superado un tumor cerebral benigno del que fue operado en 2002. Dicha operación le impidió protagonizar el film Señales.