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Hija de un granjero de Illinois, Melissa McCarthy comenzó su carrera artística como comediante en Nueva York, actuando en las famosas discotecas Stand Up New York y The Improv. Sus habilidades para la interpretación le ayudaron a trabajar en numerosas producciones teatrales de la ciudad antes de mudarse a Los Ángeles a finales de la década de los 90.

Entre las apariciones de McCarthy, tanto en televisión como en cine, cabe destacar su papel en Las chicas Gilmore (2000) o en el filme La boda de mi mejor amiga (2011), actuación con la que logró su primera nominación a los Oscar como mejor actriz de reparto.

Está casada desde 2005 con el actor Ben Falcone, con quien tiene 2 hijas: Vivian (2007) y Georgette (2010).