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Mo'Nique nació en Maryland. Es la hija mayor de Alicia Imes y Steven Mo'Nique. Se graduó en el instituto Milfrod Mill en el Condado de Baltimore. Antes de dedicarse a la interpretación trabajó como tele operadora en una línea erótica.

Sus inicios como actriz fueron difíciles, más que nada porque actuó en películas que llamaron muy poco la atención del público, como: 3 Strikes (2000), Baby Boy (2001), Dos para jugar (2001), Soul Plane (2004), Hair Show (2004), Shadowboxer (2005), Chica XXL (2006) o Bienvenido a casa Roscoe Jenkins (2008).

Quizá la película más distinguida durante estos años fue Domino (2005), al compartir cartel con el legendario Mickey Rourke y la potente Keira Knightley.

En 2009 obtuvo el reconocimiento profesional que tanto anhelaba al ser galardonada en los Globos de Oro 2010 en la categoría de Mejor Actriz de Reparto por su intervención en el drama Precious (2009). Gracias a su extraordinaria actuación la Academia de Cine de Hollywood le premio con un Oscar como Mejor Actriz de Reparto.

A parte de una gran actriz, tanto de talento como volumen, es una mujer polifacética. Escribió un libro, que fue un best seller, donde plasmo sus reflexiones como mujer sexy y fabulosa sin tener una talla 34. Además, fue diseñadora de una línea de ropa para mujeres de tallas grandes; sin olvidar que fue presentadora en varias ocasiones del programa que se emite a nivel nacional 'Showtime at the Apollo'.