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Sophia Bush es la hija única de un matrimonio de fotógrafos natural de Pasadena (California). Aunque cursó algunas asignaturas de Periodismo, desde muy pequeña sintió curiosidad por la interpretación y fue hacia esa rama donde se encaminaron sus pasos. Debutó en la gran pantalla en 2002 con la comedia Van Wilder: Animal Party, dirigida por Walt Becker. Pero su 'boom' llegó un año después con la serie One Tree Hill, en la que dio vida a una coqueta 'cheerleader' llamada Brooke Davis. En One Tree Hill Bush se enamoró de Chad Michael Murray, con el que se casó en abril de 2005; las cosas no fueron bien y el matrimonio se separó cinco meses más tarde, formalizando el divorcio en diciembre de 2006.

Hasta el momento Sophia Bush no ha escapado del estereotipo de chica para comedias románticas (Todas contra él) y películas de terror (Carretera al infierno), si bien aúna otros talentos a parte de la interpretación como son la equitación, el boxeo y la fotografía. Tuvo la opción de aparecer en Terminator 3, pero cuando estaba casi contratada el director prescindió de sus servicios porque era demasiado joven.